Indicaciones de nuevos antiepilépticos en pediatría

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 10 de Septiembre de 2008)

En los últimos quince años el tratamiento de las epilepsias ha experimentado notables avances que han llevado a cambios importantes en la forma de tratar esta patología. Dos son los pilares básicos sobre los que descansa el tratamiento de la epilepsia: tratamiento antiepiléptico con fármacos y tratamiento quirúrgico. La introducción de nuevos fármacos y de nuevas terapias no farmacológicas ha creado una cierta incertidumbre entre los profesionales con respecto a sus indicaciones concretas. Desde 1993 se han introducido 9 fármacos antiepilépticos: felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, vigabatrina y zonisamida. Por razones éticas y sobre la base de los ensayos clínicos desarrollados, los nuevos antiepilépticos se han autorizado inicialmente como terapias añadidas a los fármacos tradicionales, sobre todo en los casos de epilepsia refractaria, mas recientemente alguno de ellos se ha mostrado útil en monoterapia.

La epilepsia refractaria puede observarse de forma relativamente frecuente en niños con epilepsia secundaria a defectos neurológicos congénitos y/o retraso mental, en estos niños existen multitud de estímulos que pueden actuar como desencadenantes de los episodios convulsivos.

Algunos autores sugieren que estos niños sufren recurrencias de sus convulsiones a pesar de tener un tratamiento farmacológico bien ajustado, en consecuencia P. C. Fang, Y. J. Chen, and I. C. Lee. Seizure precipitants in children with intractable epilepsy. Brain Dev., 2008; sugieren el estudio de los factores individuales desencadenantes de la convulsión como alternativa al control de la convulsión; plantean la hipótesis de que el adecuado manejo de factores precipitantes conocidos puede ayudar en el control de las recurrencias convulsivas. Estos autores estudian 798 niños de 5 a 16 años con epilepsia refractaria que no han permanecido mas de tres meses libres de convulsiones y han padecido su última convulsión en el último mes. Las medicaciones mas frecuentemente prescritas fueron el valproato y la carbamacepina.

Los autores observan factores favorecedores de la convulsión en el 83% de los pacientes:

• Fiebre o enfermedad intercurrente (32%).
• Deprivación del sueño (13%).
• Menstruación (10%).
• Estrés emocional (8%).
• Sueño (5%).
• Fatiga (3%).
• Miedo (2%).

Existen factores desencadenantes de la convulsión en el 27% de los casos:

• Ruidos estridentes (8%).
• Cambios climáticos (5%),
• Televisión (4%).
• Calor o humedad (4%).
• Estímulos físicos (4%).
• Luz (3%).

El tipo de convulsión mas frecuente en los casos de epilepsia refractaria es la convulsión parcial secundariamente generalizada. Referente al tipo de factor desencadenante o precipitante de la convulsión se puede decir que algunos de ellos pueden coincidir en el mismo individuo y observarse varios factores precipitantes a la vez. 

 

Aunque ya va existiendo suficiente evidencia sobre la eficacia y tolerabilidad de estos fármacos en población pediátrica. En H. Hwang and K. J. Kim. New antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev. 30 (9):549-555, 2008; se revisan la eficacia y tolerabilidad e estas drogas.

Felbamato. Introducido en 1993, es el primer fármaco antiepiléptico que ha sido evaluado en ensayo clínico como monoterapia. Aunque su mecanismo de acción no esta aclarado, se han sugerido dos posibles mecanismos de acción: inhibición del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) relacionado con el transporte de sodio y la potenciación de la actividad del ácido Gamma-amino-butírico (GABA). Las indicaciones iniciales para este fármaco incluyen convulsiones parciales refractarias y como tratamiento combinado en niños con síndrome de Lennoz-Gastaut. A pesar de su eficacia, su toxicidad ha hecho que algunos autores restrinjan sus indicaciones a casos concretos de síndrome de Lennox-Gastaut. La dosis inicial recomendada es de 15 mg/Kg/día, dividida en 3-4 dosis, dosis que puede aumentarse a 45 mg/Kg/día y en niños algunos autores llegan a recomendar dosis de 90 mg/Kg/día para conseguir el control de las convulsiones. Hay que tener en cuenta que el felbamato puede incrementar en un 20-25% las concentraciones plasmáticas de otros fármacos antiepilépticos como fenitoina, fenobarbital, valproato y carbamacepina 10,11-epóxido. Los efectos secundarios principales incluyen trastornos del sueño, insomnio, anorexia y trastornos de la marcha. Los efectos secundariso mas graves descritos incluyen anemia aplásica (1:5000) y hepatotoxicidad (1:22.000).

Gabapentina. Se trata de un análogo no polar del GABA, aunque su efecto no se relaciona con la unión a los receptores GABA. Se ha especulado que su efecto deriva de la inhibición de la síntesis de glutamato, potencia la liberación de GABA e inhibe la GABA transaminasa. Posee algunas propiedades farmacocinéticas distintivas que le confieren algunas ventajas: su mínima unión a proteínas, ausencia de interacciones farmacinéticas con otros antiepilépticos, ausencia de metabolismo hepático y eliminación renal. Consecuencia de ello tiene un periodo de eliminación corto que requiere su administración en cuatro dosis diarias. Sus indicaciones incluyen tratamiento combinado en convulsiones parciales de adultos o niños mayores de 12 años. El rango de dosis recomendada oscila entre 30-90 mg/Kg/día. Gabapentina se absorbe en el intestino por un mecanismo de transporte saturable por su concentración , por lo que cabe la posibilidad de que altas dosis no se correspondan con los niveles plasmáticos. No se han descrito efectos adversos de gravedad, en algunos casos se pueden observar somnolencia, pérdida de peso.

Lamotrigina. Es un antiepiléptico de amplio espectro que fue inicialmente indicado en el tratamiento como monoterapia de convulsiones parciales y generalizadas de adultos y en niños con epilepsia generalizada de Lennox-Gastaut, también ha demostrado utilidad en los espasmos infantiles y síndrome de Rett. Su mecanismo de acción se ha relacionado con una inactivación de los canales de sodio que originan una inhibición de la liberación de glutamato. Su metabolismo es hepático y puede acelararse por medicamentos inductores como carmacepina o fenitoina o retrasarse por medicamentos inhibidores enzimáticos como valproato, de ahí las grandes diferencias en las concentraciones plasmáticas descritas en diferentes pacientes para la misma dosis. La dosis inicial recomendada como monoterapia es de 0-5 mg/Kg/día, con incrementos en 1 mg/Kg/día cada 1-2 semanas hasta llegarv a una dosis de mantenimiento de 5-15 mg/Kg/día. Si se combina con valproato se deben utilizar dosis de 0.1-0.2 mg/Kg/día, con incrementos de 0.2-0.3 mg/Kg/día hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 1-5 mg/Kg/día. Los efectos secundarios habituales incluyen vértigo, sedación, cefalea, diplopia y ataxia. El efecto secundario mas grave incluye la aparicion de un rash que puede recordar un síndrome de Stevens-Johnson, mas frecuente en los pacientes pediátricos durante las primeras 8 semanas de inicio del tratamiento.

Levetiracetam. Es un análogo del tiracetam, desarrollado como fármaco con indicación en enfermedad de Alzheimer. Su mecanismo de acción se relaciona con unión a sitios específicos del cerebro originando una reducción de los canales de calcio de alto voltaje resultando en una modulación de los gradientes de calcio intracelular. Su indicación inicial incluye tratamiento de las convulsiones parciales del adulto y tratamiento de las convulsiones mioclónicas; aunque existen evidencias de su amplio espectro con indicación en la mayoría de las epilepsias idiopáticas generalizadas. Las dosis recomendadas son de 15-30 mg/Kg/día, aunque debido a que su aclaramiento es mas rápido en niños que en adultos, estos pueden requerir dosis mas altas. Se trata de un fármaco bien tolerado con pocos efectos adversos que incluyen somnolencia, astenia, cefalea, anorexia. En un 3% de los pacientes pediátricos se ha descrito leucopenia.

Oxcarbacepina. Se trata de un homólogo de la carbacepina (10-monohidroxi) que ejerce su efecto antiepiléptico por bloqueo de los canales de sodio. La principal diferencia con la carbamacepina estriba en que no sufre autoinducción enzimática en hígado. Por debajo de los 8 años de edad se han descritos aclaramientos 30-40% mayores que en niños de mas edad. Su principal indicación son el tratamiento de las convulsiones parciales y tratamiento inicial de la epilepsia rolándica benigna. Su eficacia es equivalente a carbamacepina y fenitoina. La dosis inicial es de 10 mg/Kg/día con incrementos graduales hasta 30 mg/Kg/día. La oxcarbacepina puede aumentar los niveles séricos de fenobarbital y fenitoina. Los efectos secundarios incluyen, vértigos, diplopia, nauseas y ataxia. Puede aparecer de forma menos frecuente que con la carbacepina un rash cutáneo similar al síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica.

Topiramato. Es una fructopiranosa con amplio espectro de eficacia. Se han sugerido al menos tres mecanismos de acción: inhibición de los canales de sodio, inhibición de los receptores gultaminérgicos y potenciación de los receptores GABA implicados en el trasporte de cloro. Además, aunque no contribuye a su eficacia, tiene actividad débil como inhibidor de la anhidrasa carbónica. El aclaramiento del topiramato esta inversamente relacionado con la edad del paciente. Esta indicado como tratamiento combinado de las convulsiones parciales o parciales primariamente generalizadas en niños mayores de 2 años. Algunos estudios sugieren su utilidad en epilepsias refractarias, espasmos infantiles y síndrome de Lennox-Gatsaut. Su eficacia es similar a la carbamacepina en el tratamiento de las crisis parciales y al valproato en el tratamiento de las crisis idiopáticas generalizadas. Topiramato puede ser utilizado como medicación de primera línea en las convulsiones mioclónicas. No se recomienda como monoterapia en las convulsiones parciales complejas, donde puede utilizarse como medicación de segunda línea después de carbamacepina, fenitoina u oxcarbamacepina. La dosis inicial recomendada es de 1 mg/Kg/día con incrementos hasta 3-8 mg/Kg/día. Los efectos adversos mas frecuentes incluyen somnolencia, hipo o anhidrosis, parestesias o nistagmus. Puede facilitar la aparición de acidosis metabólica y nefrolitiasis en el 1.5% de los pacientes.

Vigabatrina. Es un derivado sintético del GABA que inhibe de forma irreversible la GABA aminotransferasa. Se une de forma irreversible a la GABA-transaminasa, resultando en una disminución de la recaptación sináptica de GABA. Su indicación principal en pediatria es el tratamiento de las crisis parciales y síndrome de Lennox-Gastaut; por el contrario puede agravar las convulsiones mioclónicas. Tiene también indicación en el tratamiento de los espasmos infantiles, especialmente en los casos secundarios a esclerosis tuberosa. Las dosis pediátricas oscilan entre 50-150 mg/Kg/día. Sus propiedades farmacocinéticas son similares a las de la gabapentina, ausencia de metabolismo hepático y ausencia de interacciones farmacocinéticas. Como efectos secundarios se han descrito fatiga, cefalea, vértigos, ataxia, temblor e hiperactividad.

Zonisamida.  Es un derivado de las sulfamidas. Facilita el efecto de los neurotransmisores dopaminérgicos y serotoninérgicos a través del bloqueo de los canales del calcio y la prolongación de la inactivación de los canales de sodio. Tiene una vida media larga (60-80 h) y se metaboliza en hígado. Posee un amplio espectro de eficacia frente a convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. No existe en la actualidad suficiente evidencia sobre la utilidad de la zonisamida en el tratamiento de la epilepsia refractaria. Algunos autores opinan que puede ser de utilidad en el tratamiento de la epilepsia mioclónica y epileosia generalizada en combinación con valproato. Se considera fármaco de segunda línea en el tratamiento de los espasmos infantiles y síndrome de Lennox-Gastaut. Se recomienda la dosis inicial de 2-4 mg/Kg/día con un mantenimiento de 4-8 mg/Kg/día. Se metaboliza en hígado y se puede aumentar su eliminación por inducción enzimática. Como efectos secundarios se han descrito, cefalea, somnolencia, pérdida de apetito y prurito.