(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 30 de Julio de 2008)
Los lisosomas son organelas frecuentes en
células eucariotas que contienen enzimas hidrolíticas que digieren
macromoléculas. La regulación de los procesos de inactivación y
generación de receptores de membrana, degradación de proteínas celulares
dañadas, inactivación de microorganismos patógenos o procesamiento de
antígenos se relacionan con la función de los lisosomas. En el interior
de los lisosomas la acidez se mantiene por la actividad de la ATPasa
vacuolar que permite que las hidrolasas ácidas puedan actuar. Cuando los
lisosomas se fusionan con fagosomas producidos por endocitosis se forman
los fagolisosomas; cuando se fusionan con autofagosomas o partículas
producidas por autofagia, se denominan autofagolisosomas. La autofagia
es un proceso normal en la célula en los procesos de degradación de
componentes citoplasmáticos alterados, lo que permite que no se acumulen
en la célula materiales de desecho que podrían alterar su funcionalidad.
Es lógico pensar que las células con actividad metabólica mas alta sean
las células donde los procesos de autofagia están mas acelerados, así
las células musculares y el tejido nervioso se muestran entre los
órganos donde los procesos de autofagia están mas acentuados. Diversos
trastornos neuromusculares se deben a un acúmulo de vacuolas autofágicas
que no pueden ser adecuadamente metabolizadas.
Al menos dos trastornos se relacionan con
defectos primarios de la proteína lisosomal con acumulo de estas
organelas dentro de las células: enfermedad de Danon y la enfermedad de
Pompe.
La enfermedad de Danon se describió
originariamente como resultado de un almacenamiento de glucógeno con maltasa
ácida normal; agrupándose en la categoría de enfermedades por almacenamiento
de glucógeno tipo IIb. Sin embargo, en sentido estricto la enfermedad de
Danon no es una enfermedad por almacenamiento de glucógeno es una enfermedad
causada por una alteración primaria de las proteínas de la membrana
lisosomal (LAMP-2), se trata de una proteína de membrana con un peso
molecular de 95-120 kDa. Su patrón de herencia es dominante ligado al
cromosoma X, lo que explica que los varones resulten mas severamente
afectados que las mujeres, que aunque pueden desarrollar síntomas estos son
mas tardíos. La debilidad y la atrofia muscular afecta predominantemente al
cuello, hombros y cintura, los músculos distales pueden también afectarse.
Todos los pacientes con síntomas tienen los niveles de CK elevados en suero,
en las mujeres los niveles de CK pueden encontrarse elevados en un 63% de
los casos. Otros órganos como hígado o retina pueden estar también estar
afectados.
Se ha podido demostrar que la proteína LAMP-2 es ecesaria para transformar
las vesículas autofágicas primarias en vacuolas, que se forman tras la
fusión con endosomas y lisosomas. Los músculos esqueléticos de los pacientes
con enfermedad de Danon muestran pequeños gránulos basofílicos en las
miofibrillas. Se ha podido demostrar que un número no despreciable de
pacientes con miocardiopatía hipertrófica muestran una mutación de la
proteína LAMP-2; de hecho, todos los pacientes con enfermedad de Danon
muestran miocardiopatía con o sin disritmia.
Existe una forma recesiva ligada al cromosoma X que se caracteriza por una
progresión mas lenta y afectación de los músculos proximales, que podría
caracterizarse como una entidad diferente al observarse depósito de
complemento C5b-9 y calcio en el sarcolema. La microsocopia electrónica
muestra una lámina basal con depósitos laminados y abundante material de
exocitosis en la lámina basal.
La enfermedad de Pompe o enfermedad por depósito de glucógeno tipo II es el
prototipo de enfermedad por depósito de glucógeno lisosomal, se debe a un
defecto primario de la α-1-4-glucosidasa o maltasa ácida. Hasta el presente
se han descrito mas de 50 mutaciones que afectan al gen que codifica la
maltasa ácida. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad se pueden
agrupar en infantil y tardía, dentro de la forma tardía hablamos de formas
infantiles tardías, juveniles y tipo adulto. La deficiencia de maltasa ácida
origina acumulo de glucógeno lisosomal en todas las células del cuerpo,
aunque sus efectos son mas notorios en músculo cardiaco y músculo
esquelético. La forma mas severa de enfermedad de Pompe puede manifestarse
ya en el periodo neonatal con macroglosia, cardiomiopatia, hipotonia e
insuficiencia respiratoria.
El interés de diagnosticar precozmente esta enfermedad estriba en la
posibilidad de utilizar tratamiento de reeemplazo con maltasa ácida obtenida
por recombinación genética. La eficacia de este tratamiento depende de la
precocidad con que se instaure, dado que las lesiones irreversibles
originadas en las células no van revertir con el tratamiento.
En May Christine Malicdan, Satoru Noguchi, Ikuya Nonaka, Paul Saftig, and
Ichizo Nishino.
Lysosomal myopathies: An excessive build-up in
autophagosomes is too much to handle. Neuromuscular Disorders 18
(7):521-529, 2008; se puede consultar una buena revisión de estos
dos procesos.
Dr. José Uberos Fernández
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