(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 10 de Diciembre de 2009)
El estudio de las proteínas priónicas
comienza con la demostración de su participación en varias
enfermedades neurodegenerativas que afectan a diferentes especies
animales (scrapie de la oveja, encefalopatia espongiforme del ganado
vacuno o síndrome de Creutfeld-Jacob en humanos). A mediados del siglo
XX se describe el Kuru como una enfermedad neurodegenerativa en relación
con la ingesta de tejidos del SNC en relación con practicas rituales de
canibalismo por indios Papua de Nueva Guinea. El empleo de materia
quirúrgico contaminado con priones, córnea o gonadotropinas de origen
humano ha dado lugar a mas de 250 casos descritos de enfermedad de
Creutfeld-Jacob yatrógena.
El término PRION deriva de la
terminología "proteinaceous
infectious particle"
propuesta por
Stanley B. Prusiner en 1982. Los priones están compuestos principalmente
o en su totalidad por una isoforma anormal de una proteína celular
normal. Esta proteína priónica celular o PrPc está presente en distintos
tejidos, como las fibras musculares, los linfocitos, pero
particularmente es abundante en el tejido nervioso. En los sujetos con
encefalopatía espongiforme se observa la presencia de una isoforma
anormal, llamada "scrapie prion protein" (PrPSc) o "BSE prion protein" (PrPBSE),
según sea el caso. Esta proteína anormal proviene de la modificación de
la proteína normal o PrPc. Las dos proteínas, la isoforma aberrante y la
normal, difieren en su estructura espacial, pero también en su distinta
resistencia al ataque por las enzimas del tipo proteasa; mientras la
PrPc es digerida, la PrPsc/PrPBSE no se ve afectada por los jugos
digestivos. De acuerdo con la hipótesis del prión, una infección
comienza con la ingestión o la inoculación de la isoforma aberrante, PrP*,
la cual promueve la conversión de la proteína normal, PrPc, en proteína
anormal. PrPsc. La recién formada proteína anormal produce la conversión
de más proteína normal, en la isoforma aberrante, disparando una
reacción en cadena con acumulación de PrPsc.
Una
vez inoculados, los priones migran desde el sitio de inoculación, por
ejemplo el aparato digestivo, hasta el sistema nervioso central donde
causan la sintomatología y la alteración histológica clásica de estas
enfermedades. A nivel de las placas de Peyer del intestino, las células
linfáticas que fagocitan al prión, viajan a otros órganos como el bazo o
los ganglios linfáticos. En esos órganos, que están bien inervados,
tiene lugar la primera replicación de la isoforma anormal PrPsc. Para
que la infección desde tejidos periféricos tenga éxito, estos deben
expresar el gen PrP. La PrPsc asciende retrógradamente por los axones
que inervan a estos órganos linfáticos, alcanzado la médula espinal y
finalmente al encéfalo. La posibilidad de transmisión horizontal a
través de transfusiones es otra posibilidad que ha sido documentada en
ovejas.
El prión exhibe propiedades infecciosas no
convencionales como es la resistencia a la radiación ultravioleta,
formaldehido y altas presiones o temperaturas. Sin embargo, una proteína
con idéntica secuencia de aminoácidos puede encontrarse tanto en
el cerebro de individuos enfermos como no enfermos. Se concluye que
existen dos formas de estado de la proteína priónica, una estable (PrPc)
y la responsable de la enfermedad estructuralmente alterada (PrPsc). La
proteína PrPc tiene una estructura α-helicoidal
y es susceptible a la proteolisis; la proteína PrPsc constituye
agregados fibrilares con una estructura β-laminar,
que la hace resistente a la proteolisis. La proteína priónica es
expresada en muchos tipos celulares y es el resultado de la expresión un
sólo exon; se observa como una proteína unida a la membrana de 231
aminoácidos; la porción C-terminal posee una secuencia de anclaje para
el glucosilfosfatidil-inositol; por tanto, dependiendo del grado de
glucosilación la proteína puede existir en la forma no glucosilada,
monoglucosilada y diglucosilada. Sin embrago es la porción N-terminal la
que, al menos a nivel teórico, parece tener relación con el paso de PrPc
a PrPsc; con una secuencia de octopeptidos repetidos en la porción
N-terminal.
Se podría considerar que las
encefalopatías espongiformes y los trastornos neurológicos relacionados
presentan manifestaciones fisiológicas superponibles en cierta medida a
las observadas durante el envejecimiento; proceso en el que se ha
demostrado el efecto de los metales divalentes. Este campo de
investigación, que tuvo su inicio en la década de los 70' tras la
observación de que los quelantes del Cu++ originaban cambios
histopatológicos similares al scrapie.
Los iones metálicos han sido implicados
por muchos autores en la patogénesis de las encefalopatias espongiformes
por sus propiedades generadoras de radicales libres y su relación
estructural con metaloenzimas como la superóxido dimutasa. De acuerdo
con la hipótesis proteica de las enfermedades prionicas la conversión de
PrPc a PrPsc debe realizarse sin el concurso de ninguna molécula
accesoria; esta hipótesis se sustenta tras la observación de la
conversión in vitro de PrPc a PrPsc. Pese a ser estructuralmente
análogas a las obtenidas in vivo, las fibrillas de material amiloide
producidas in vitro carecen de la propiedad de transmitir la enfermedad.
Tres funciones de la homeostasis de los metales se han relacionado con
la estabilidad de la proteina PrPc: protección frente al estrés
oxidativo, transporte de Cu++ dentro de la célula y efecto
buffer del Cu++.
Se ha podido observar que tanto el Cu++
el Zn++, estimulan la endocitosis en la célula de PrPc; de
hecho la proteína PrPc se ha propuesto como una proteína transportadora
de Cu++, y la presencia de un aumento de metales divalentes
(fundamentalmente el Cu, aunque otros iones como Ca++, Zn++,
Mn++, Fe++) se ha relacionado con el paso de PrPc
a PrPsc. La unión del Cu++ a la proteína priónica con los
cambios conformacionales subsiguientes parecen ser pH dependientes. En
el momento actual la desestabilización parcial de la proteina PrPc es un
mecanismo aceptado en la conversión hacia prion; sin embargo, por si
sola no parece suficiente y no explica el fenómeno de amplificación que
se produce con la presencia de PrPsc. Algunos estudios han observado que
en presencia de ácido deoxicólico, el PrPsc con Cu++, puede
propagar y formar mayores cantidades de PrPsc. A. Rana, D. Gnaneswari,
S. Bansal, and B. Kundu.
Prion metal interaction: is prion pathogenesis a
cause or a consequence of metal imbalance? Chem.Biol.Interact.
181 (3):282-291, 2009; sostienen que las proteínas prionicas
pueden servir de buffer frente a los disbalances de los iones metálicos.
En un ambiente rico en Cu++, las proteínas prionicas evitan
la desintegración de las neuronas; sin embargo si el nivel de Cu++,
aumenta por encima de un umbral, se altera la estructura espacial de la
proteína PrP haciéndose resistente a la digestión por proteasas y
adoptando la estructura de laminas beta propia de la PrPsc. otros
autores han observado que el PrPc esta implicado en el transporte de los
priones desde puntos periféricos del organismo hasta el SNC; en realidad
podría pensarse que en presencia de PrPsc, la proteína PrPc del huésped
adopta cambios conformacionales que la transforman en PrPsc resistente a
la proteolisis.
Dr. José Uberos Fernández
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